Face au pessimisme compréhensible qui entoure le monde, vous pourriez ne pas réaliser que nous vivons une ère dorée du traitement du cancer.
En janvier, l’American Cancer Society a rapporté que le taux de survie à cinq ans du cancer aux États-Unis est désormais de 70 % — le chiffre le plus élevé jamais atteint. Bien que les programmes de dépistage préventif et la diminution de facteurs de risque majeurs comme le tabagisme aient largement contribué à ce succès, les médecins savent aujourd’hui traiter et gérer des cancers qui étaient autrefois considérés comme une sentence de mort.
L’une des avancées les plus révolutionnaires dans le traitement du cancer est la thérapie par cellules T récepteur antigénique chimérisé, communément appelée thérapie CAR T. Cette approche utilise des cellules T, généralement prélevées dans le corps du patient, qui ont été réécrites génétiquement pour exprimer des récepteurs correspondant à un antigène cible précis. Elles peuvent alors “voir” et attaquer les cellules cancéreuses portant cet antigène.
La CAR T a été approuvée pour la première fois aux États-Unis en 2017, et diverses formes existantes sont aujourd’hui utilisées pour plusieurs cancers du sang qui n’avaient pas répondu aux interventions antérieures. Un pourcentage non négligeable de personnes atteintes de ces cancers difficiles à traiter répond bien à la CAR T, même si certains types y répondent moins bien que d’autres, tandis que de nombreuses personnes souffrant de cancers autrement fatals connaissent une rémission durable ou même une guérison totale.
Il existe de nombreux scientifiques dont les travaux ont aidé à rendre la thérapie CAR T une réalité. L’un de ces pionniers précoces est Renier Brentjens, actuellement directeur adjoint et président du département de médecine au Roswell Park Comprehensive Cancer Center, à Buffalo.
Parmi d’autres choses, Brentjens a contribué à des recherches précoces montrant que la CAR T pouvait être utilisée pour cibler les cancers du sang exprimant l’antigène CD-19; lui et ses collègues du Memorial Sloan Kettering ont en fait même inventé le nom CAR T. En 2024, il fut l’un des quatre chercheurs à recevoir une récompense de la Warren Alpert Foundation pour leur rôle déterminant dans la concrétisation de cette thérapie. Et aujourd’hui encore, il travaille à développer la prochaine génération de CAR T qui pourrait viser une variété plus large de cancers, en particulier les tumeurs solides.
J’ai récemment eu l’occasion de m’entretenir avec Brentjens sur l’état actuel de la thérapie CAR T, les énormes obstacles qui restent à surmonter et ce à quoi pourrait ressembler son avenir. La conversation ci-dessous a été éditée pour des raisons de grammaire et de clarté.
Ed Cara, Gizmodo : Pourquoi la CAR T est-elle apparue comme une thérapie révolutionnaire pour au moins certains cancers ? En quoi se démarque-t-elle des chimiothérapies classiques et des autres interventions disponibles ?
Renier Brentjens : L’un des aspects les plus déterminants, c’est qu’il s’agit d’un “ médicament vivant ”. Vous concevez des cellules immunitaires pour reconnaître des cellules cancéreuses, ce travail se fait en dehors du corps du patient, puis vous réinjectez les cellules CAR T dans le patient. Ces cellules, qui autrement auraient ignoré la tumeur, peuvent désormais la reconnaître et la détruire. Or, il existe de nombreux médicaments capables de faire quelque chose de similaire. La différence ici est que les cellules immunitaires peuvent se perpétuer, elles peuvent persister.
Et comme il s’agit d’une cellule, on peut aussi la reprogrammer pour accomplir bien plus que ce qu’un simple médicament permettrait. Une antibody stimule une chose, elle reconnaît une cible et peut ensuite porter une charge utile, etc. Mais les cellules immunitaires, du fait qu’elles sont vivantes, offrent un potentiel nettement supérieur quant à ce qu’elles peuvent faire.
Gizmodo : Quels sont certains des défis actuels auxquels la CAR T est confrontée ?
Brentjens : D’abord, il y a des enjeux économiques et temporels. C’est extrêmement cher. De par leur conception actuelle, il faut prélever ses propres cellules, puis les faire fabriquer par une entreprise ou un centre académique, ce qui prend quelques semaines, et ensuite les réinfuser. Donc cela prend du temps et, aujourd’hui, celles qui ont l’agrément FDA sont très coûteuses. Ce sont là les questions pragmatiques.
Le problème clinique, c’est que lorsque vous infusez une grande population de cellules immunitaires qui reconnaissent une cible, elles s’activent, et il existe donc des effets secondaires liés à cette activation. Et ces effets secondaires — nous ne les avons jamais observés chez nos souris — sont devenus très apparents chez les patients lorsque nous avons commencé les traitements. C’est pourquoi la recherche clinique doit toujours être menée sous la supervision d’experts et d’un cadre clinique adéquat.
Ensuite, il existe des limites immunologiques. L’une des limites évidentes est que vous créez une cellule qui ne reconnaît qu’une seule protéine. Il existe des versions de ces CAR T qui peuvent en reconnaître deux, mais cela ne résout pas vraiment le problème majeur: une cellule tumorale n’est pas nécessairement obligée d’exprimer l’antigène ciblé. Cela ouvre la porte au phénomène d’échappement antigénique, de sorte que même si une des millions de cellules cancéreuses cesse d’exprimer la cible, cette cellule aura alors un avantage sélectif et la tumeur pourra se développer, peu importe la présence des CAR T, car ces CAR T ne pourront pas reconnaître la tumeur négative pour l’antigène ciblé.
Ce qui est aussi biologiquement important — et que nous n’avions pas réalisé il y a 30 ans lorsque nous avons commencé ce travail — est que les tumeurs sont immunologiquement extrêmement complexes. Il faut ici faire une distinction entre cancers du sang et tumeurs solides. Les cancers sanguins restent là où le succès a été obtenu, notamment dans les cancers des cellules B et dans les myélomes multiples. Ce sont des cancers qui constituent des “ cibles plus accessibles ” pour cette technologie.
Mais les tumeurs solides, plus répandues comme le cancer colorectal, le cancer du sein, etc., présentent une complexité immunologique bien plus élevée. Autrement dit, une tumeur solide ressemble davantage à un mélange hétérogène de cellules. Seulement environ la moitié des cellules qui s’y trouvent sont réellement des cellules cancéreuses. L’autre moitié est constituée de fibroblastes qui donnent sa structure et peut protéger la tumorale contre le système immunitaire. Et il existe toute une série de cellules immunitaires qui ne provoquent pas d’inflammation mais qui sont immunosuppressives. Et aussi surprenant que cela puisse paraître, le système immunitaire est un ensemble complexe d’équilibres et de contre-poids.
Si vous déclenchez une réponse immunitaire contre quelque chose, d’autres cellules immunitaires doivent freiner cette réponse pour éviter une réaction excessive à chaque infection virale. Et les cellules tumorales exploitent ces freins en les introduisant dans la tumeur et en l’enrobant d’un revêtement de fibroblastes, de sorte que le système immunitaire a bien du mal à s’y infiltrer.
De plus, les cibles potentiellement exprimées sur une tumeur solide ne sont pas nécessairement exprimées universellement, ce qui signifie que certains des cellules tumorales peuvent exprimer ce que vos CAR T visent à reconnaître, mais pas d’autres.
Ce sont là des problématiques additionnelles qui doivent être résolues afin de parvenir à des résultats similaires à ceux obtenus aujourd’hui pour les cancers des cellules B, dans les tumeurs solides.
Gizmodo : Quelles sont les voies que vous explorez pour dépasser ces limitations dans vos travaux actuels ?
Brentjens : Lorsque nous avons commencé ce travail il y a 30 ans, nous nous sommes dit : « Concevons une cellule immunitaire qui reconnaisse une cellule cancéreuse et la tue. » Et c’était probablement le point où nous en étions en termes de complexité à l’époque.
Ce que nous savons aujourd’hui, c’est que nous devons tirer parti de tout ce qu’une CAR T peut offrir. Une CAR T peut trouver une tumeur par son récepteur, puis elle peut y se multiplier, et donc s’étendre, ce qui est excellent. Mais cela nous permet aussi d’introduire dans la tumeur d’autres éléments qui peuvent modifier la biologie de la tumeur solide. L’une des idées sur lesquelles nous travaillons depuis un certain temps est celle d’une CAR T “ blindée ” — le nom CAR T s’accompagne évidemment de nombreuses analogies liées à une voiture.
L’idée ici est que non seulement vous introduisez un récepteur permettant de reconnaître et de tuer les cellules tumorales, mais vous pouvez ensuite ajouter tout un arsenal de bagages dans le coffre de cette voiture. Et ces bagages peuvent être de n’importe quel type. Nous avons utilisé des cytokines, qui sont des protéines stimulant le système immunitaire. Ainsi, si vous parvenez à faire pénétrer une CAR T dans cette tumeur solide hostile et immunosuppressive, et une fois sur place, elle introduit une sorte de kryptonite, une cytokine qui stimule non seulement les CAR T mais aussi une grande partie des autres composantes du système immunitaire pour commencer à détruire la tumeur, alors vous obtenez un rendement bien plus élevé.
Il y a toutefois de nombreux enjeux associés à cela, car comme je l’ai évoqué plus tôt, l’un des problèmes cliniques des CAR T est que si le système immunitaire commence à réagir contre la tumeur, des fièvres apparaissent, et cela est aussi médié par les cytokines. Et ces cytokines peuvent provoquer le syndrome de Libération des Cytokines. Et nous constatons déjà cela avec les CAR T non blindées. Vous pouvez donc imaginer que vous devez être extrêmement prudent avec ces nouvelles CAR T, car vous risquez d’alimenter le feu lorsque vous introduisez une cellule qui sécrète ses propres cytokines pro-inflammatoires. Donc il reste encore beaucoup de questions sans réponse à ce jour.
Gizmodo : Il existe d’autres formes novatrices de CAR T étudiées en ce moment, comme la création de CAR T “ prêt à l’emploi ” à partir de donneurs ou l’essai d’éditer les cellules T d’une personne de l’intérieur même du corps au lieu d’extraire les cellules au préalable (CAR T in vivo). Que pensez-vous de ces différentes approches ?
Brentjens : Il est clair que ces autres approches pourraient potentiellement vous faire gagner beaucoup de temps et sans doute beaucoup de coûts. Et je crois que toutes sont des approches louables, mais elles restent aussi incroyablement complexes.
L’idée d’un CAR T “ prêt à l’emploi ” existe depuis longtemps, et un grand nombre d’essais cliniques ont été menés. Mais à ce jour, aucune n’a été jugée supérieure et, en fait, beaucoup se sont révélées inférieures à l’utilisation des propres CAR T du patient. À mon sens, la meilleure façon de tester les CAR T reste encore d’utiliser les cellules T autologues du patient, prélevées, ingénierées en laboratoire, puis réinfusées. Cela ne signifie pas que c’est la seule approche possible, mais si l’objectif est d’obtenir des résultats pour le plus grand nombre de cancers, c’est probablement la plateforme à privilégier initialement.
Je trouve très louable que d’autres chercheurs tentent de rendre la thérapie plus accessible à davantage de patients, moins coûteuse, etc. Mais chacune des approches dont j’ai connaissance, du moins celles proposées jusqu’à présent, présente une liste relativement longue de limitations qui restent à surmonter. Si vous cumulez les limitations liées à l’obtention d’un traitement efficace dans une tumeur solide avec les limites liées au prêt-à-l’emploi ou à l’injection in vivo, alors vous vous donnez presque les moyens de l’échec.
Sur le plan philosophique — ou simplement pragmatique — je pense qu’il faut d’abord faire fonctionner les CAR T autologues, même si c’est la méthode la plus coûteuse possible, et l’utiliser comme référence. Et à partir de là, on verra si l’on peut reproduire ce succès avec ces méthodes moins chères ou plus faciles.
Gizmodo : Pour conclure, où voyez-vous l’avenir proche et à long terme de la thérapie CAR T ?
Brentjens : À court terme, je pense qu’il faut des constructions CAR T meilleures.
Actuellement, les thérapies CAR T approuvées par la FDA reposent sur la conception d’un récepteur que nous avons publié en 2002 et qu’un autre groupe a publié en 2003. C’est cette conception qui est approuvée aujourd’hui. Cela remonte au début de cette technologie. Et cela fait plus de 20 ans que cela existe. On pourrait aligner tous les articles que nous avons sur les CAR T de prochaine génération et cela ferait une pile de trois pieds. Donc si l’on m’avait dit il y a 20 ans que notre travail resterait la référence, ce serait comme avoir une carriole et un cheval — c’était dépassé. À court terme, on espère donc que certaines de ces conceptions et constructions de prochaine génération soient utilisées et que la survie et les taux de guérison augmentent encore pour les cancers sanguins actuellement approuvés par la FDA.
Je pense aussi que des améliorations à court terme dans la production pourraient en réduire le coût et que l’accessibilité progresserait, à mesure que cela deviendra plus courant et que davantage de professionnels seront disponibles pour administrer ces traitements.
Une autre réalité est que, pour l’instant, l’efficacité de cette thérapie a été démontrée principalement comme traitement de troisième ou quatrième ligne. Mais ces thérapies seront les meilleures en tant que traitements de première ligne. Si vous pouvez identifier des personnes dont vous savez qu’elles risquent peu de répondre à la chimiothérapie, administrez-leur tôt les CAR T.
Les cellules T seront d’autant plus en forme que les patients auront moins subi de chimiothérapie au moment où ils en auront besoin. Certains diront peut-être : « Oui, mais c’est tellement plus cher ». Or je soutiens que si vous créez un médicament qui, par une seule infusion, peut guérir votre maladie, alors sur le plan économique, le bénéfice à long terme se mesure au fait que vous n’aurez pas passé des semaines à l’hôpital avec une fièvre neutropénique, ni passé des semaines à enchaîner les cycles de chimiothérapie les uns après les autres.
Je veux dire, une seule infusion d’un médicament vivant qui peut vous mettre en rémission est bien plus favorable qu six cycles de chimiothérapie avant de réaliser que la maladie est revenue. Ainsi, rapprocher les CAR T du premier recours aura sans aucun doute un impact significatif.
L’héritage à long terme des CAR T dépendra de votre capacité à passer aux tumeurs solides. Mais je vous assure que le modèle actuellement approuvé par la FDA pour les cancers du sang sera très différent pour les tumeurs solides. Ce schéma ne va pas fonctionner tel quel. Je suis convaincu que nous pourrons éradiquer les tumeurs solides — de nombreux tests sur des souris en témoignent. Cela demandera simplement beaucoup plus d’ingéniosité et d’innovation. Mais c’est ce qui fait aussi la beauté de travailler avec un produit comme une cellule immunitaire. Le potentiel est tellement plus élevé que ce que l’on peut faire avec n’importe lequel de ces autres médicaments. Donc, dans une certaine mesure, c’est bien plus passionnant de travailler avec cette technologie, car on peut être bien plus créatif.
