Des scientifiques repoussent continuellement les limites de ce qui est possible en neurosciences. Une étude publiée aujourd’hui illustre qu’il est possible de créer des souris disposant de davantage de tissu cérébral d’inspiration humaine que tout ce qui avait été observé auparavant.
Des chercheurs de l’Université de Stanford et d’autres équipes ont développé une nouvelle méthode pour faire pousser des organoïdes cérébraux humains transplantés chez la souris. Ces organoïdes occupent une place plus vaste à l’intérieur du crâne d’une souris et peuvent même reproduire certains aspects du fonctionnement complexe du cerveau, y compris la formation de réseaux neuronaux viables. Les auteurs affirment que ce réalisme permettra aux scientifiques d’étudier plus finement les troubles neurologiques en laboratoire. Ils soutiennent également que la création de tels animaux reste éthiquement acceptable.
« Nous avons pris des mesures exceptionnelles en matière de supervision éthique au cours des dernières années », a déclaré le chercheur principal Sergiu Pașca, directeur du Stanford Brain Organogenesis Program, lors d’un point de presse organisé cette semaine.
Un nouveau type de souris
Les organoïdes sont des amas cellulaires tridimensionnels qui peuvent reproduire certaines propriétés d’un organe. Ils se cultivent à partir de cellules souches en laboratoire. Ces structures permettent d’étudier plus fidèlement comment les médicaments ou d’autres facteurs agissent sur les organes, dans un cadre plus réaliste que des cellules isolées dans une boîte de Pétri.
Les chercheurs ont accompli d’importants progrès dans la création d’organoïdes qui se rapprochent de plus en plus de la complexité de l’organe qu’ils imitent, en particulier le cerveau. Pașca et d’autres ont déjà montré qu’il est possible de transplanter des organoïdes cérébraux humains dans des souris, qui peuvent ensuite mûrir davantage et même s’intégrer à leur système nerveux.
Ces expériences ont rencontré quelques obstacles. D’abord, les organoïdes cérébraux humains continuent de se développer à des rythmes proches de ceux d’un cerveau humain, ce qui est nettement plus lent que celui d’un cerveau de souris (environ 20 fois plus lent). Ensuite, comme le cerveau de la souris mûrit rapidement, il tend à reléguer l’organoïde humain à l’arrière-plan, limitant ainsi sa taille et ses possibilités fonctionnelles.
Dans cette nouvelle étude, publiée mercredi dans Nature, l’équipe semble avoir trouvé une solution à ce problème. Ils ont créé des souris génétiquement conçues pour être dépourvues d’une grande partie de leur néocortex et de leur hippocampe. Lorsqu’ils ont transplanté leurs organoïdes cérébraux humains dans ces souris, ces organoïdes ont alors pu se déployer et se développer dans une plus grande mesure. Les chercheurs ont baptisé leur technique la xenocortication.
Étonnamment peut-être, même des souris nées sans néocortex ni hippocampe peuvent survivre et fonctionner — un témoignage de la capacité du cerveau des mammifères à compenser et à établir de nouvelles connexions au cours du développement précoce (même des enfants humains peuvent prospérer sans certaines parties du cerveau). Bien sûr, ces souris présentent tout de même des déficits de mémoire et d’autres aspects par rapport à des souris normales.
Les chercheurs ont constaté que les organoïdes cérébraux humains à l’intérieur de ces souris pouvaient grossir et tisser des connexions neuronales plus complexes qu’auparavant. Plus encore, le processus de xenocortication semblerait même prévenir certains des déficits connus observés chez les souris dépourvues de néocortex et d’hippocampe.
« La transplantation d’organoïdes neuronaux dans des hôtes rongeurs offre une plateforme in vivo prometteuse pour étudier la fonction nerveuse humaine et développer des thérapies », écrivent-ils dans leur article.
L’éthique des souris au cerveau humain
Aussi utile serait-il d’avoir un meilleur modèle du fonctionnement cérébral en laboratoire, au moins certains scientifiques et observateurs extérieurs ont soulevé des questions éthiques concernant cette voie de recherche. Il pourrait exister un point de développement où ces organoïdes deviendraient réellement assez complexes pour éprouver des sensations basiques comme la douleur, ou peut-être même accoucher d’une forme rudimentaire de conscience.
Il n’est pas certain que cela soit même possible, ni clair comment les chercheurs travaillant sur ce type de recherche pourraient déterminer quand ce stade serait atteint. Mais même en écartant ces craintes comme relevant de la science-fiction, il demeure l’inquiétude que la création d’animaux dotés d’organoïdes cérébraux de type humain pourrait les transformer de manière nuisible ou éthiquement douteuse.
Les auteurs affirment être pleinement conscients des implications éthiques potentielles de leur travail et avoir pris les précautions appropriées dans leurs dernières recherches, ce qui a notamment impliqué de solliciter l’avis de l’institut de neurosciences de Stanford.
« [Nous avons] un groupe d’experts qui ont examiné les expériences que nous prévoyons de mener et nous ont fourni des orientations. Puis l’université a effectivement mis en place un comité d’éthique externe à l’établissement, qui comprend des éthiciens, des juristes, des défenseurs des patients et, bien sûr, des neuroscientifiques qui ont suivi et examiné toutes les expériences au cours des dernières années. Et je me suis régulièrement exprimé devant ce comité », a déclaré Pașca lors du briefing. « Nous avons été particulièrement attentifs non seulement au bien-être des animaux… mais aussi à rechercher tout changement de comportement susceptible de poser problème. »
Arthur Caplan, bioéthicien et professeur émérite à la NYU Grossman School of Medicine, Department of Population Health, qui n’était pas impliqué dans l’étude, a été impressionné par les résultats de l’équipe mais affirme que nous devrions rester prudents quant au fait de nous prononcer trop tôt sur certaines prédictions ambitieuses qui pourraient découler de cette recherche.
« Cela m’a semblé un peu trop optimiste. Nous n’avons pas vraiment démontré si l’autisme, par exemple, peut être mieux compris en [intégrant] des organoïdes dans le cerveau d’une souris. Les souris restent encore loin de nous, et même avec des cellules humaines dans leur tête, ce modèle peut ou peut ne pas livrer des informations utiles et fiables pour comprendre les maladies humaines », a-t-il confié à Gizmodo. « Je pense que nous avons devant nous un potentiel de valeur considérable, si vous voulez, concernant l’importance de ce modèle pour les troubles neurologiques et de la santé mentale, car il va sans dire qu’il y aura des critiques, des objections, et peut-être même une législation pour interdire ce type de travail. »
Certaines de ces objections ne reposeront peut-être pas sur des préoccupations solides, note Caplan. Il souligne qu’un nombre important de personnes, y compris des politiciens et des responsables de la santé, ont prétendu à tort que certains vaccins contiennent des tissus fœtaux humains comme argument contre la vaccination (ces vaccins ont été produits à partir de lignées cellulaires dérivées il y a des décennies d’un fœtus, et aucun tissu fœtal intact ne figure dans le produit final). Ainsi, créer des animaux qui pourraient théoriquement approcher des attributs humains est sûr d’alimenter de nombreux débats, venant de tous les horizons.
« Je pense qu’il y a toujours eu une certaine inquiétude face aux chimères homme-animal », a-t-il déclaré.
Caplan n’est pas en train d’affirmer que cette recherche ne peut pas, et ne mènera pas, à des découvertes importantes; il est plutôt probable que des chercheurs comme Pașca et d’autres dans ce domaine devront gagner la confiance du public et dissiper leurs peurs.
« Je pense que le modèle paraît utile, même si je dis qu’il peut être un peu trop optimiste quant à sa valeur réelle », a-t-il déclaré. « Je pense que nous avons besoin d’un débat public plus transparent. Il pourrait être convoqué par les législatures d’État, par des groupes religieux, par des associations juridiques, ou par le domaine de la bioéthique. »
Les humano-animaux ne semblent pas être sur le point d’arriver sur le marché de sitôt. Mais qui sait ce que l’avenir nous réserve aujourd’hui ?
